张茂昭本名升云，德宗时赐给今名，字丰明。年轻时沉着刚毅，很精通书传。张孝忠在世时，几次升迁担任检校工部尚书。张孝忠去世后，皇帝授任邕王李谅为义武军节度大使，以张茂昭为留后，封为延德郡王。两年以后，任节度使。他的弟弟张昇璘鄙视王武俊的为人，在座上谩骂，王武俊大怒，袭击义丰、安喜、无极，掳掠一万多人，张茂昭环城固守，派人用重礼谢罪，王武俊才停止。过了很久，张茂昭入朝，向皇帝从容谈论河朔的事情，皇帝听到很震动，说：“只恨见卿太晚了！”在麟德殿设宴召见他，赐他良马、上等宅第、优美的器用珍币，诏令他的儿子张克礼娶晋康郡主为妻。皇帝正要依靠他统管北方，适逢皇帝去世，因此张茂昭每次入朝，总是哀痛不能自禁。

顺宗即位，张茂昭升任同中书门下平章事，又派遣他去节镇，赐给他女乐二人，他坚决推辞，送女乐的车到了家门口，张茂昭对诏使推辞说：“天子的女乐，不是臣下所应见的。过去汾阳王、咸宁王、西平王、北平王都立有大功，所以应当接受这样的赏赐。如今臣下在朝廷供职，怎么能滥用赏赐呢？以后有立功之臣，陛下用什么奖赏他们？”又赐给安仁里宅第，他也辞让不接受。宪宗元和二年，张茂昭请求朝见，五次上奏才被允许。请求留在京城，皇帝不允许，加兼太子太保。

张茂昭回到节镇后，王承宗反叛，皇帝下诏河东、河中、振武、义武合并军力为恒州北道招讨，张茂昭修治粮仓马厩，建立驿亭候馆，平整道路，以等待西军。王承宗派騎兵两万越过木刀沟逼近官军交战，张茂昭披上甲胄作为前锋，命令儿子张克让、侄子张克俭与诸军分左右翼包围贼兵，大败贼兵，王承宗几乎覆灭。正值有诏令班师，张茂昭加任检校太尉，兼太子太傅。

张茂昭于是请求让自己整个家族还朝，表章几次递上，皇帝才允许。北方军镇派人私下游说，他都不听从。下诏左庶子任迪简为行军司马，从驿道乘马前往替代张茂昭。张茂昭奉上两州符节、钥匙、图书簿籍交给他。张茂昭先让妻子、儿女上路，告诫说我让你们离开容易，希望后代不被污俗熏染。”走到半路，朝廷派人迎接他授任兼中书令，充任河中晋绛慈隰节度使。到了京城，（皇帝破例）双日开延英殿，接见张茂昭五刻才停止。张茂昭又上表请求将祖坟迁到京兆，得到允许。第二年，他头上患疮疽去世，终年五十岁，册命追赠太师，谥号叫献武。皇帝思念他的忠诚，将他的儿子们都提拔担任重要职务，每年赠给绢两千匹。